《财经》记者赵天宇信娜孙爱民编辑
王小“就像记忆被偷走了一样，几分钟之前的事儿会突然想不起来”。这是阿尔茨海默症（AD）患者的痛——亲人就在身边，我却不认识了。在医药界这也是一个痛，全球都缺乏能治愈阿尔茨海默症的有效药物。即便是对病情有改善的药物也寥寥无几，已经有17年没有治疗阿尔茨海默症的新药上市。而全球有超过万患者，中国患者占比超过万。因而当年11月2日，国家药品监督管理局公布，有条件批准甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请后，消息迅速刷屏。这款新药用于轻度至中度阿尔茨海默症，改善患者认知功能。11月4日，“阿尔茨海默概念股”普涨，京新药业（.SZ）、蓝丰生化（.SZ）开盘涨停。患者家属王婧所在的阿尔茨海默症病友群里热闹起来，“很多长期潜水的群友都冒了出来”，王婧说，“有救星了”。然而，医药界听闻“九期一”获批后，并不全是兴奋，不乏泼冷水者。质疑之处包括该药的Ⅲ期临床试验数据“显得”略为不合常理，采用的ADAS-cog量表疗效判定方法恐受主观干预，生物标志物不明确等。“九期一”Ⅲ期临床主要牵头研究者肖世富则对上述质疑予以解释。他对《财经》记者分析，全球目前已上市的几款治疗阿尔茨海默病药物，在治疗轻中度阿尔茨海默病时，使用的主要疗效指标都是ADAS-cog量表；做脑脊液检查是可行的，但是绝大多数中国老人和家属都拒绝进行抽取脑脊液的检测，以老年斑显像作为次要或支持性指标，在欧美可行，但国内尚未批准用于临床。临床试验的实际情况不可能像实验室里设想的那么理想化。肖世富称，这个药物目前是有条件获批，还需要进行上市后的临床疗效和安全性观察。根据“九期一”目前的研究结果来看，临床治疗效果是肯定的，但也“不能夸大其疗效，还不能说是神药”。主要疗效指标的争议“九期一”受到的最强烈质疑是：该药研究方法能否证实药物的疗效。这款药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。由中科院上海药物研究所研究员耿美玉领衔，与中国海洋大学、上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司（下称“绿谷制药”）接力组队研发的。共有例受试者参加了“九期一”Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究。其中，Ⅲ期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫医院牵头组织的全国34医院开展，共完成例受试者的服药观察。整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。Ⅲ期临床试验是患者随机入组，每日2次毫克口服药物或安慰剂，为期36周。受试者均为轻度至中度阿尔茨海默症。结果显示，主要疗效指标认知功能改善显著。认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善了2.54分（p0.）。ADAS全称是阿尔茨海默症评定量表，分为ADAS-Cog（认知部分）和ADAS-Ncog（非认知部分）。其中，ADAS-cog量表由12个项目组成，评分为0-75分，程度从“无错误或无损害”到“严重损害”。通常，未经治疗的中度阿尔茨海默患者ADAS-Cog总分变化为7分—10分/年，一般未经治疗的情况下每6个月ADAS分数自然上升4分，因此临床上通常将降低4分作为抗痴呆药物有效的标准，与对照组相差≥2.5分才能证明治疗组有效。“九期一”研究指标单一正是有争议的一点。其中，有质疑者称，生物标志物不明确。美国食品和药品监督管理局（FDA）在对早期阿尔茨海默症药物研发指南中提出，对各种生物标志物的评估，可能为具有确定的临床意义的药物提供支持证据。不过，有新药研发人员直言，阿尔茨海默症药物研发中，生物标志物其实从来就不是强制要求。美国、欧盟和中国对于阿尔茨海默病的新药临床药理研究指导原则中，都要求根据疾病的严重程度和发展阶段，分为对症治疗研究和延缓或阻止病程进展的研究，每一类研究都有相应的试验指导原则。在中国治疗阿尔茨海默病新药临床研究指导原则也没有此要求，没有要求进行生物标志物检测。全球目前已上市的几款治疗阿尔茨海默病药物，在治疗轻中度阿尔茨海默病时，使用的主要疗效指标都是ADAS-cog量表。“阿尔茨海默病的发病机制复杂，在既往临床药物试验研究中发现，生物标志物作为疗效指标是不太可靠的。有些临床试验结果显示，生物标志物有明显改善但没有临床疗效。”肖世富说。肖世富向《财经》记者反复提及，临床研发一款新药，最重要的是要先确定它的疗效和安全性，也就是患者大脑功能的改善，认知功能的改善最为重要，同时要耐受性和安全性良好，这是最主要的。FDA的指南指出，目前人们对阿尔茨海默症中生物标志物的作用了解得还不够充分，无法提供对病程的持续影响的证据。FDA鼓励申报者，以预先指定的方式独立地分析这些生物标志物的结果，但也提到，在将来的新药市场推广应用中，将根据科学证据来解释这些发现。一位绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，该药临床III期试验相关论文已投递给专业的医学期刊上，在论文发表前，目前没有更多关于临床的内容对外公布。肖世富说，欧美与中国的指导原则类似，主要疗效指标有显著疗效，是必须要达到的。次要疗效指标，包括总体印象、社会生活功能、精神行为异常，在欧美是要有至少一个指标达到显著性统计意义。在中国年的指导原则中，次要疗效指标最好能达到一个，但是，次要指标不能呈现反向变化趋势。同时他认为，病情比较轻的患者，ADAS-cog测量认知功能的变化不是很灵敏，而且病情比较轻的病人往往进展缓慢，可能要三五年才能观察到明显的变化。另一个现实问题就是，测量生物标志物需要抽取脑脊液，这需要做腰穿来抽取，通常选腰2至骶1（以腰3-4为主）椎间隙穿刺。肖世富说，中国的老年人特别害怕做腰椎穿刺，非常排斥，轻中度的病人尤其如此。临床上同意抽取脑脊液的病人，要么是病情很严重，家属抱着最后的希望；要么是发病年龄较轻，还是家庭的主要劳动力，身体较健壮，才愿意做脑脊液检查。检测脑脊液，也会导致临床研究成本继续上升。从耿美玉GV-研发团队通过药物筛选发现有效物质起，上述绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，这项研究已历时22年，耗费30亿元。谨慎为好另一争议点是，该药物在24—36周的有效性增长，以及安慰剂组在此期间大幅下滑，这样的数据走向被认为略有怪异。“谨慎为好。”首都医科大学校长饶毅在社交平台上如此评价。对于GV-临床实验中体现的安慰剂效应，医院教授张振馨表示，虽然4—24周两组趋势相同，但在疗效曲线中4周、12周、24周、36周两个组别之间每个相对基线变化值都有统计学意义，能够看出治疗组和安慰剂组疗效的明显差异。而在最后12周中，安慰剂效应逐渐消失，更能表现出治疗组中使用该药的患者疗效明显。肖世富说，按照目前的研究结果来看，临床有显著疗效是肯定的。不过，在早期试验设计时，最后半年的疗效观察原本多了一个疗效评估点，但是在各参研单位主要研究者参加的方案讨论会上，同意定稿时去掉此疗效评估点，使得最后半年的疗效变化趋势看起来不是那么平缓。饱受争议的，还有这款药物的早期科研结论。持续22年的研究，耿美玉等人至今仅发表过一篇有关“GV-”的论文。这篇论文在今年9月的《细胞研究（英文版）》（CellResearch）上发表，该期刊由自然出版集团（NaturePublishingGroup）与中国科学院上海生命科学研究院合作出版。这篇论文显示，在阿尔茨海默症的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致阿尔茨海默症相关神经炎症的发生。同步，该团队发现新型阿尔茨海默症治疗药物GV-通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默症的效果。绿谷制药的网站称，这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，将为广大阿尔茨海默症患者提供新的治疗方案。年，上海绿谷制药签署战略合作协议，获得“九期一”全球开发许可权。国家药监局发布的消息：“九期一”是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。阿尔茨海默症发病机制十分复杂，病程时间长，治愈难度大，该药的上市将为患者提供新的用药选择，国家药监局同意其“有条件批准上市”。应给予审评“绿色通道”？“九期一”走的是优先审评审批程序，国家药监局给予其“有条件批准上市”，这也引来质疑者。“有条件审批是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告还没有提交，但是试验已经完成，统计结果也已经全部完成，表明这个药物与致癌性没有任何相关性。”耿美玉说。常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后，才可以提交并发新药证书。据耿美玉说，国家药监局考虑到阿尔茨海默症患者需求量非常大，特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，所以允许该药物先上市，同时3个月之内把资料补交上去。同时，国家药监局要求申请人在这款新药上市后，继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善分析方法，按时提交有关试验数据。耿美玉说，接下来会按照国家药监局的要求，做新药上市之后再评价，以及真实世界的研究。“九期一”不是中国第一个以这样的方式获得市场准入的药品，不过，可谓是这一规则引发争议最大的一个。九价HPV疫苗也曾获得“有条件批准”的市场准入证书，此外，首个国产PD-1单抗，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤的“特瑞普利单抗注射液”，同样是有条件批准上市。“九期一”的获批，被作为上海试点药品上市许可持有人制度（MAH）推动创新研发成果快速上市的一个典型案例。药品上市许可持有人（MAH）制度，是国际较为通行的药品上市、审批制度。MAH核心是将药品上市许可与药品生产许可分离，允许药品生产企业、研发机构或科研人员成为独立的药品上市许可持有人（药品上市许可证明文件的持有者），有权自行或委托其他药品生产企业生产药品，并对生产、销售的药品质量承担主要法律责任。微博“上海发布”显示，整个审评流程过程实现了提前介入，滚动提交，随到随审，并联审批和同步核查，大大缩短了审批时间，在不到一年的时间里完成了从受理到审批的全过程。上述绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，“九期一”的研发得到了国家“计划”、国家自然科学基金、国家“计划”、“重大新药创制”国家科技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项（A类）、上海市科技计划等项目的资助，同时获得国家药监局新药优先评审资格。阿尔茨海默症是中枢神经系统退行性疾病，根据《年世界阿尔茨海默病报告》统计，整个社会痴呆相关成本达1万亿美元。其中包括药品、护工、医疗服务等直接支出，以及家人照护时损失的经济机会等，且给家人带来的痛苦难以言喻。“这个病对社会造成的潜在影响巨大，这也是社会如此