来源：BrandsemaJF,GrossBN,MatesanzSE.DiagnosticTestingforPatientswithSpinalMuscularAtrophy.ClinLabMed.;40(3):-.doi:10./j.cll..05..
整理：出生缺陷咨询工作站
审核：邓锴（湖北医院）
日期：年9月9日
脊髓性肌肉萎缩症主要发现
随着脊髓性肌肉萎缩症的新治疗方案的出现，早期及时的诊断是确保其最佳临床治疗效果的关键。
新生儿筛查能够准确识别绝大多数脊髓性肌萎缩症患者。
对准备怀孕或已经怀孕的妇女进行携带者筛查也有助于及早发现脊髓性肌萎缩症患者。
即使对SMN1纯合缺失进行普筛，仍有大约5%的脊髓性肌萎缩症患者会被漏检，因为他们是由于复合杂合突变导致了运动神经元存活蛋白的缺失，并且病情会持续进展。
脊髓性肌萎缩症仍需寻找其他生物标志物来预测表型的严重程度。
引言
脊髓性肌萎缩症(Spinalmuscularatrophy,SMA)是由位于染色体5q11.2-13.3的运动神经元存活基因1(survivalmotorneuron1,SMN1)突变引起脊髓和脑干α运动神经元丢失从而导致进行性肌无力的一种常染色体隐性遗传病。其发病率估计为1/11,。根据运动里程碑发育结局进行分类，主要分为3种在儿童期发作的类型，每一类型又可细分出不同亚型（表1）。另一种类似基因SMN2编码蛋白大部分会被快速降解，只余下10%-15%可以发挥功能。SMN2拷贝数通常和表型严重程度有关，SMN2拷贝数越少，病情越严重（图1）。1型为最严重的类型，约占全部SMA的60%，在不提供管饲营养和机械通气支持的情况下，患者多在2岁前死亡。在美国FDA批准2种新型疾病修正疗法用于治疗SMA以后，SMA的早期和准确诊断显得至关重要。Nusinersen和abeparvovec-xioi作为2种新型SMA疾病修正疗法分别于年12月和年5月被美国FDA批准，给SMA典型表型的描述带来了变化,且关键临床研究表明早期治疗可以改善结局。自此以后SMA的早期和快速准确诊断显得至关重要，且被临床迫切需要。
表1.SMA的临床分型
aI、IA、IB和IC型SMA占全部SMA的60%。
图1.三种类型的SMA以及对照组的SMN2拷贝数SMN1和SMN2基因结构
SMN1和SMN2是位于染色体5q13区域的2个高度同源基因。SMN1基因大小为20-kB，有9个外显子，在第7号外显子末端附近有一个终止密码子，编码蛋白有个氨基酸。端粒侧SMN1和着丝粒侧SMN2基因排列呈反向重复。SMN1和SMN2仅有5个核苷酸存在差异，其中仅1个位于编码区(CT)（图2），不影响氨基酸结构，但会产生可变剪接，导致大部分SMN2蛋白发生降解。
有症状患者的诊断
未经治疗的SMA患者通常表现为进行性骨骼肌无力与肌萎缩以及深部腱反射消失；较严重的患者还可见到进行性呼吸肌无力，但膈肌受累较轻，以及延髓型肌无力，可导致舌束震颤、构音困难和吞咽困难。
95%以上的SMA患者是由SMN1纯合缺失导致的，但余下5%的致病变异只通过缺失检测是不能发现的。根据hardy-weinberg平衡定律可知，这5%的患者中大多数携带由1个缺失和1个点突变（基因内错义、无义或移码突变）形成的复合杂合突变。
掌握SMA的实验室检测方法至关重要。常用的实验室方法包括检测缺失的方法如多重连接探针扩增技术（MLPA）、实时聚合酶链反应(qPCR)或检测纯合缺失的方法如限制性片段长度多态性PCR。如SMA检测阳性，可采用上述方法进一步评估SMN2拷贝数，但不包括检测纯合缺失的PCR-限制性片段长度多态性分析。确定实验室是否具备SMN1缺失或纯合缺失检测能力非常重要。关于最佳的实验室检测方法尚未达成共识，因此体格检查、风险评估以及家族史是确定最佳检测方法的决定因素。上述方法用于诊断SMA的准确性高。约有5%的患者不携带纯合缺失，需要通过SMN1基因测序才能识别出来。二代测序可以检测基因内序列变异，也能够检测出SMN1基因的拷贝数变异。许多实验室采用Sanger测序做进一步验证，但也有实验室直接进行Sanger测序而不是二代测序。Sanger测序被视为金标准。高通量测序是一种更全面的检测，可以提高检出率，但周转时间增加。利用高通量测序技术检测点突变的难点在于有可能报出意义不明的变异，造成这种情况可能是由于序列高度同源而无法明确点突变位于SMN1还是SMN2，或者缺乏其他携带相同点突变的SMA患者的文献报道。临床评估以及确定既往有无其他患者携带相同变异的报道对于诊断至关重要。双亲遗传学检测有可能进一步明确患者的缺失和序列变异是否遗传自双亲之一，继而是否呈顺式排列。
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