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TUhjnbcbe - 2022/8/16 19:03:00
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我们逐渐得知,许多疾病来自我们基因的缺陷或变异,基因疗法在治疗疑难杂症方面展现出了巨大威力。常规的基因疗法通常利用改造后的病*,将被矫正后或优质的基因输入患者体内,矫正或取代缺陷或变异的基因。这是一种「治本」的疗法,显然比「治标」好得多。因为疗效、可控性、伦理等原因,国际上一直对基因改造持谨慎态度,不过,近来的一系列事件,似乎表明「基因疗法」可能要爆发了。

直接「矫正」患者基因的Luxturna疗法

近日,美国食品和药物管理局(FDA)咨询委员会在一次投票中,全票支持美国罕见病基因疗法公司SparkTherapeutics一项针对莱伯先天性黑蒙症(Leber』scongenitalamaurosis,LCA)的基因疗法——Luxturna。FDA将在年1月12日之前决定是否批准Luxturna在美国上市。因为FDA一般都会听从该委员会的意见,所以Luxturna将很可能被批准。

莱伯先天性黑蒙症是一种隐性遗传的视网膜病变,患者在出生一年内就可发病,随着病情发展会逐渐失明。据统计,全球每10万人中有2至3位罹患此病。科学家陆续发现了22个会导致该病的基因,RPE65基因是其中较为常见的一个。如果RPE65基因存在缺陷,就无法制造某种蛋白质,导致视力恶化。

Luxturna疗法就是要通过在患者视网膜注射带有正常的RPE65基因的病*,将正常基因送入患者体内的细胞核中,使患者机体可以正常产生相应蛋白质。显然,Luxturna疗法仅针对RPE65基因缺陷导致的莱伯先天性黑蒙症。不过,因为提供了正常的RPE65基因,其它因为该基因缺陷导致的疾病也能被同时治疗。

早在年,Spark公司就公布了Luxturna的三期临床试验结果,该疗法经历了临床前、临床一期、临床二期、临床三期的漫长检验。在临床三期测试中,29名接受治疗的患者中有27名患者的视力和视野有了显著改善,对光的敏感度也提高了。接受治疗1年后,依然有21名患者可顺畅通过相应的测试。

年7月,FDA接受了Luxturna生物制剂申请许可,并于近日被FDA咨询委员会全票支持。如果被顺利批准,Luxturna将成为美国第一个被批准的直接「矫正」患者自身基因的基因疗法。至于价格,Spark公司表示将在获得FDA最终批准后公布,但有分析认为双眼注射的价格将超过万美元。

基因疗法早已临床应用

其实,这已不是美国首次批准基因疗法,而且被批准的基因疗法已经很多。今年8月底,FDA就批准了瑞士诺华公司的CAR-T疗法,主要用于治疗25岁以下的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。不过,CAR-T疗法是离体修改基因,不涉及修正患者自身的基因。

该研究采用嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,先从患者自身采集免疫T细胞,然后在体外重新编程T细胞,使T细胞含有嵌合抗原受体,能识别并攻击癌细胞,再把这种有识别和攻击能力的T细胞重新注入患者体内用于治疗。

也就是说,这种疗法,是将人体细胞在体外改造后,再输入人体进行治疗。为维持疗效,患者需要持续接受类似疗法,并且必须定期注射长效腺苷脱氨酶蛋白。所以,这是一种「治标不治本」的基因疗法。不过,由于这种疗法是首次利用人类自己的细胞来治疗白血病,尽管不「治本」,它也是一个重要的里程碑。

基因疗法的概念由来已久,早在年,诺贝尔生理学或医学奖获得者、美国分子生物学家乔舒亚·莱德伯格(JoshuaLederberg)就提出了基因交换和基因优化的理念。随着人类对基因本质和操作工具的理解不断加深,基因疗法逐渐开始临床实验,虽然经历了曲折的过程,但也越来越成熟,近几年来获得了显著突破。

年,欧盟审批通过了首个基因疗法——荷兰UniQure公司的基因治疗药物Glybera,用以治疗家族性脂蛋白酶缺乏症,开启了基因治疗的新时代。后续还有许多基因疗法获批。

年,FDA认定了美国圣地亚哥医药公司Celladon的心衰基因疗法MYDICAR。

年10月和12月,安进公司的溶瘤病*药物T-Vec分别在美国和欧洲获得批准上市,是基于单纯疱疹病*(HSV-1)载体的黑色素瘤的基因疗法,成为第一个被批准的非单基因遗传疾病(多基因遗传病)的基因疗法。

年10月,FDA也批准了星火医疗公司(SPARKTHERAPEUTICS)治疗先天性黑蒙病的基因疗法。

而Luxturna疗法的突破性在于——正如前文所说,它是「治本」的,这尚属首次。

基因改造时代已来?

显然,基因疗法是一种充满希望的治疗方法,但同时也伴随巨大风险。在过往的验证治疗中,曾经有过多起死亡事故。

为避免副作用、精准输送,还要在改造优化和拓展载体上下功夫。此外,基因疗法还要应对疾病的多样性和复杂性。因为人人的基因都不相同,如何提供个性化的精准医疗也是大问题。

不过,前文提到的这项很有可能被批准的疗法,因为其直接改造人类基因的特性,很有可能成为基因疗法划时代的转折点。但这绝对不代表基因改造已全面放开。

年12月1日,全球基因顶尖学者曾在华盛顿召开了人类基因组编辑国际峰会(InternationalSummitonHumanGeneEditing),举办此次大会的中国科学院、美国国家科学院、美国国家医学院、英国皇家医学院联合签署发表了一项关于人类基因编辑的原则声明:

(1)基础研究和非临床研究领域:

在合法情况下,明确需要大量展开以下基础科研项目:人类细胞基因序列编辑技术研究;临床治疗潜力与风险的评估;人类胚胎与性细胞生物学研究。如果在研究过程中对人类胚胎或性细胞进行了编辑,严禁继续将其孕育。

(2)临床治疗研究体细胞领域:

医学上体细胞中的基因编辑已经有一些研究在进行中,例如使用基因编辑镰状细胞贫血来改善血细胞对癌症的免疫能力。目前需要了解包括不精准编辑在内的风险,以及医用上的更多可能性。由于体细胞编辑后只对细胞所有者起作用,这些个人可以接受严格的基因治疗评估,以备为以后的治疗评估风险与收益。

(3)临床治疗研究生殖细胞领域:

理论上,基因编辑可以用于配子(带有父母其中一方基因的性细胞)或胚胎,并孕育成婴儿,编辑后的遗传信息将延续到下一代,进入人类基因池。该领域的研究计划范围主要覆盖治疗严重遗传疾病,以及人体功能的「增强」。此种编辑有可能带给人类全新的、正向的基因改变。

不过,如果细看第三条,就可以发现,基因编辑在人类生殖方面的规定已不是「铁板一块」,让人产生无限遐想。当然,虽然妄谈基因改造还为时尚早,但大规模的基因疗法或许会很快到来。

头图来源:视觉中国

责任编辑:早优夫斯基

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